Chemische Biologie der Kohlenhydrate
Prof. Dr. Alexander Titz
Komplexe Kohlenhydrate sind entscheidend für biologische Interaktionen zwischen Zellen und Organismen, zum Beispiel Bakterien und Viren. Jede lebende Zelle, ob tierischen, pflanzlichen oder bakteriellen Ursprungs, trägt eine dichte Kohlenhydratschicht auf der Oberfläche, die sogenannte Glycocalyx. Die Gruppe von Dr. Alexander Titz versucht diese Wechselwirkungen mithilfe der Entwicklung neuer Glykomimetika gezielt zu beeinflussen, um unter anderem die Prävention oder Therapie chronischer Infektionen zu ermöglichen.
Unsere Forschung
Siedelt sich Pseudomonas aeruginosa auf einer Oberfläche an, ob auf Implantaten, Kathetern, Zugängen, offenen Wunden und verschleimten Lungen, bildet er innerhalb kurzer Zeit komplexe Lebensgemeinschaften aus, die sich in eine schleimige Matrix einbetten. In einem Biofilm sind die Bakterien sowohl vor dem Immunsystem als auch vor Antibiotika gut geschützt, denn weder Immunzellen noch antibiotisch wirkende Moleküle dringen durch diese Matrix bis zu den Bakterien vor. Lediglich frei schwimmende Bakterien, die sich aus der Matrix gelöst haben und eine akute Infektion verursachen, werden von Immunzellen und Medikamenten erreicht.
Sobald das Immunsystem jedoch die akute Infektion abgewehrt hat oder die Medikamenteneinnahme beendet wird, lösen sich erneut Bakterien aus dem Biofilm und veranlassen den nächsten Infektionsschub. Die Wissenschaftler am HIPS entwickeln Substanzen, die das Anheften der Bakterien an der Oberfläche verhindern sollen. Damit würde der Lebensgemeinschaft der Halt fehlen, die Biofilmmatrix würde sich auflösen und die Bakterien wären wieder für das Immunsystem und Antibiotika angreifbar.
Die extrazelluläre Matrix eines Biofilms ist ein komplexes Konstrukt aus mehrdimensionalen Polysacchariden, Nukleinsäuren und Proteinen. Im Fokus der Wissenschaftler stehen die Lektin-Bausteine des Biofilms. Das sind Proteinmoleküle, die die Körperzellen auf denen der Biofilm wächst, die Bakterien und die Matrix miteinander vernetzen. Sozusagen der Kleber zwischen Unterlage, Bakterien und Schutzhülle. Gelingt es, die Funktion dieser Lektine chemisch zu stören, fehlt der Matrix ein wichtiges Bindeglied und die Bestandteile des Biofilms verlieren ihren Halt. Die Bakterien lösen sich aus der Lebensgemeinschaft und werden damit für das Immunsystem und Antibiotika wieder sicht- und therapierbar.
Die Wissenschaftler des HIPS suchen nach kleinen Molekülen, die die Lektine blockieren und sich zudem einfach zum Infektionsort transportieren lassen. In einem engen Netzwerk aus Medizinern, Pharmazeuten und Naturstoffchemikern entsteht damit ein ganz neuer Therapieansatz für biofilmbildende Pathogene und die damit zusammenhängenden chronischen Infektionen.
Prof. Titz leitet die Professur Organische und Pharmazeutische Chemie an der Universität des Saarlandes sowie die Arbeitsgruppe Chemische Biologie der Kohlenhydrate am HZI/HIPS. Die Informationen über Projekte, Mitarbeiter und Publikationen auf dieser Website decken beide Gruppen ab.
Team-Mitglieder
Prof. Dr. Alexander Titz
Gruppenleiter
Dr. Thorsten Kinsinger
Postdoc
Beshoy Tawfik
Doktorand
Hanna Perius
Doktorandin
Johanna Knigge
Doktorandin
Lisa Marie Denig
Doktorandin
Mario Fares
Doktorand
Omar Zareei
Doktorand
Qiuyu Zhu
Doktorandin
Steffen Leusmann
Doktorand
Zeyue Zhang
Doktorandin
Dirk Hauck
Technischer Assistent
Forschungsprojekte
Sialomimetic Viral Entry Inhibitors - A route towards the first treatments for neglected human and emerging zoonotic viruses (Alexander Titz & Dominique Schols)
Zoonotic viruses can rapidly emerge from animals and transmit to humans as has been well documented for various avian/porcine influenza and bat corona viruses. It has now been observed repeatedly that these animal-to-human transmissions can result in a pandemic causing millions of deaths and a massive economic burden for humanity. All those pandemic viruses and numerous other classes of human viruses exploit animal and human sialic acid receptors for transmission and infection. Therefore, viral entry inhibitors interfering with this process are of broad interest. In this early discovery project, the development of novel sialomimetic therapeutics will be established. After initial validation using known viruses with known and distinct sialic acid binding specificity, the platform will then be applied onto viruses with reported but unexplored sialic acid binding, i.e. Parainfluenza, Zika and BK Polyoma Viruses, all of which currently lack drugs or vaccines. This pipeline will therefore yield sialomimetic entry inhibitors for the treatment of viral infections with clinical need, and importantly, the established workflow will serve as an important platform in the scope of Pandemic Preparedness.
Kohlenhydratkonjugate als Trojanische Pferde zur Verbesserung der Antibiotikaaufnahme
Die rasche Ausbreitung antimikrobieller Resistenzen ist eine große Bedrohung für die individuelle und öffentliche Gesundheit. Daher werden dringend neue Behandlungsmethoden zur Bekämpfung der sich schnell ausbreitenden multiresistenten Bakterien benötigt. Die ESKAPE-Erreger, zu denen grampositive und gramnegative Bakterien gehören, stehen an vorderster Front dieser lebensbedrohlichen, resistenten nosokomialen Krankheitserreger. In diesem Projekt zielen wir darauf ab, antimikrobielle Resistenzen zu überwinden, indem wir energiegetriebene Kohlenhydrattransportsysteme (PTS- und ABC- Transporter) benutzen um Kohlenhydrat-Antibiotika-Konjugate aktiv in Bakterien zu pumpen. Diese Transporter sind in der Lage, intrazellulär mM-Konzentrationen ihrer Substrate zu akkumulieren. Das Hauptziel des CO-TEAM-Projekts besteht darin, herauszufinden, ob PTS- und ABC-Transporter auch die intrazellulären Konzentrationen der Kohlenhydrat-Antibiotika-Konjugate erhöhen und somit als trojanische Pferde gegen multiresistente Bakterien dienen können. Sobald die Konjugate internalisiert sind, werden die aktiven antibiotischen Verbindungen durch zelluläre Glykosidasen freigesetzt. Die ausgewählten Kohlenhydrat-Trägermoleküle dienen nicht als Substrate für Säugetierzellen wohl aber für Bakterien, was eine wichtige Grundlage zur Selektivität darstellt. Weiterhin zeigen unsere Vorarbeiten, dass die Expression der Transporter dieser Kohlenhydrate unter Infektionsbedingungen signifikant induziert werden. Zuerst werden 4 versch. Oligosaccharid-Konjugate, die 6 versch. Antibiotika aus 4 Klassen beinhalten, in Saarbrücken synthetisiert. Die Herausforderung besteht darin, das Antibiotikum über eine Bindung, die durch intrazelluläre Glykosidasen gespalten wird, an das Trägerkohlenhydrat zu binden. Diese Konjugate werden dann von den franz. Teams in Caen und Rennes systematisch auf antimikrobielle Wirksamkeit und Resistenzentwicklung gegen eine Reihe von Stämmen mit Schwerpunkt auf den ESKAPE-Erregern untersucht. Darüber hinaus werden mechanistische Analysen zur Identifizierung der Konjugat-Transporter bei zwei grampositiven und zwei gramnegativen Erregern durchgeführt. Synthetische fluoreszierende Oligosaccharide werden hergestellt und als Werkzeuge zur Ergänzung der mechanistischen Analysen eingesetzt. Nach ADME Studien werden wir die vielversprechendsten Konjugate in Insekten und Mäusen einsetzen, um deren In-vivo-Toxizität/PK zu bewerten und einen In-vivo- Nachweis zur Validierung des Konzepts in Infektionsmodellen zu erbringen. Wir erwarten dass die starke Erhöhung der intrazellulären Antibiotikakonzentration durch aktiven Import sowohl die Resistenzen, hervorgerufen durch Veränderung der Zielmoleküle dieser Antibiotika, überwindet, als auch - und dies ist von besonderer Wichtigkeit - die häufige Wirkungslosigkeit von Antibiotika durch stark eingeschränkte Permeabilität bei gramnegativen Bakterien aufhebt.
Sweetbullets
Bacterial infections are now a global threat demanding novel treatments due to the appearance of resistances against antibiotics at a high pace. The ESKAPE pathogens are those with highest importance in the EU and chronic infections due to biofilm formation are a particular task. Noninvasive pathogen-specific imaging of the infected tissue is not clinically available. Its successful implementation will enable the choice of appropriate therapy and boost efficacy. Furthermore,
Gram-negative bacteria have a highly protective cellular envelope as an important resistance mechanism for drugs acting intracellularly, resulting in an alarmingly empty drug-pipeline.
To overcome this gap, I will establish Lectin-directed Theranostics targeting pathogens via their extracellular carbohydrate-binding proteins at the site of infection for specific imaging and treatment. This will be implemented for the highly resistant ESKAPE pathogen Pseudomonas aeruginosa through 3 different work packages.
WP1 Sweet Imaging: Design & conjugation of lectin-directed ligands to imaging probes, Optimization of ligand/linker, in vivo proof-of-concept imaging study.
WP2 Sweet Targeting: Delivery of antibiotics to the infection through covalent linking of lectindirecting groups. Employing different antibiotics, assessment of bactericidal potency and targeting efficiency. Manufacturing of nano-carriers with surface exposed lectin-directed ligands, noncovalent charging with antibiotics. In vitro and in vivo targeting.
WP3 Sweet SMART Targeting: Conjugates as SMART drugs: specific release of anti-biofilm lectin inhibitor and drug cargo upon contact with pathogen, development of linkers cleavable by pathogenic enzymes.
SWEETBULLETS will establish fundamentally novel lectin-directed theranostics to fight these deleterious infections and provide relief to nosocomially infected and cystic fibrosis patients. It is rapidly extendable towards other ESKAPE pathogens, e.g. Klebsiella spp..
Development of non-carbohydrate glycomimetics
Kohlenhydrat-Protein-Wechselwirkungen sind häufig an Schlüsselstellen von biologischen Prozessen beteiligt, wie der Befruchtung von Eizellen, der Rekrutierung von Immunzellen in Gewebe, aber auch bei Infektionsprozessen, bei Entzündungen, bei der Tumormetastasierung und anderen pathophysiologischen Konditionen. Pathogene Mikroorganismen, z. B. Viren, Bakterien, Pilze oder Parasiten, haben verschiedene Strategien entwickelt, um Zuckerstrukturen auf menschlichem Gewebe spezifisch zu erkennen oder diese für den Zelleintritt zu nutzen. Beispiele für Proteine in solchen Erkennungsprozessen können Viruskapselproteine sein, Adhäsine auf der Spitze von bakteriellen Pili, aber auch lösliche Lektine oder Kohlenhydrat-bindende Domänen von Enzymen oder Toxinen. Die Kohlenhydrat-Bindestellen dieser Proteine sind spezifisch für Glykane auf menschlichem Epithel wie zum Beispiel den Oligosacchariden des ABO- oder des Lewis-Blutgruppensystems. Substanzen, die diese Bindeprozesse modulieren oder blockieren können, sind daher von hohem therapeutischem Interesse bei Infektionskrankheiten. Darüber hinaus können menschliche Lektine, die z. B. bei der Metastasierung von Krebszellen oder bei chronischen Autoimmunerkrankungen Schlüsselrollen einnehmen, in derselben Weise als Zielstrukturen für eine Therapie dienen. Die Forschung und Entwicklung solcher Inhibitoren ist daher von sehr großem Interesse. Dieses Projekt beschäftigt sich mit dem Gebiet der noch in großem Maße unerforschten nicht-Kohlenhydrat Glykomimetika als potentiellen Therapeutika. Solche Glykomimetika haben zahlreiche Vorteile gegenüber bisherigen von Kohlenhydraten abgeleiteten Strukturen z. B. in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik sowie der synthetischen Zugänglichkeit in industriellem Maßstab. Am Beispiel dreier bakterieller Lektine als Zielstrukturen plant das Konsortium aus zwei französischen und zwei deutschen Partnern die Entwicklung eines allgemein anwendbaren Konzepts zur Entwicklung von Lektininhibitoren. In einem Drei-Säulen-Ansatz werden computer-gestützte Verfahren, NMR Fragment-basierte Screeningmethoden und biochemische Verfahren eingesetzt, um insgesamt fünf komplementäre Bibliotheken auf Aktivitäten zu testen. Die resultierenden Hits werden anschließend mittels strukturbasierter Methoden sowie anhand thermodynamischer und kinetischer Parameter charakterisiert und optimiert. Zudem ist eine Präsentation dieser optimierten Leitstrukturen auf multivalenten Trägern, für den Fall nicht hinreichend aktiver monovalenter Leitstrukturen, geplant. Dieses Projekt zielt auf die Entwicklung einer allgemein anwendbaren Methodik im bis dato wissenschaftlich vernachlässigten Bereich der nicht-Kohlenhydrat Lektininhibitoren ab. Nach erfolgreicher Etablierung und Validierung des Prozesses anhand der drei diversen Beispiellektine, soll diese Methodik allgemein anwendbar sein und Verwendung bei anderen mikrobiellen oder humanen Lektinen mit hohem therapeutischem Interesse finden.
Publikationen
2024
Dual inhibitors of Pseudomonas aeruginosa virulence factors LecA and LasB
Metelkina O, Konstantinovic J, Klein A, Shafiei R, Fares M, Alhayek A, Yahiaoui S, Elgaher W, Haupenthal J, Titz* A, Hirsch* A (2024)
Chem. Sci. 15DOI: 10.1039/D4SC02703E
2023
The resuscitation-promoting factor (Rpf) from Micrococcus luteus and its putative reaction product 1,6-anhydro-MurNAc increase culturability of environmental bacteria
Guzman J, Raval D, Hauck D, Titz A, Poehlein A, Degenkolb T, Daniel R, Vilcinskas A (2023)
Access microbiology 5 (9)DOI: 10.1099/acmi.0.000647.v4
Switch-on luminescent sensing of unlabelled bacterial lectin by terbium(III) glycoconjugate systems
Wojtczak K, Zahorska E, Murphy I, Koppel F, Cooke G, Titz A, Byrne J (2023)
Chem. Commun. (Cambridge, U. K.) 59 (54): 8384-8387DOI: 10.1039/D3CC02300A
Pseudomonas aeruginosa LecB suppresses immune responses by inhibiting transendothelial migration
Sponsel J, Guo Y, Hamzam L, Lavanant A, Pérez-Riverón A, Partiot E, Muller Q, Rottura J, Gaudin R, Hauck D, …, Römer W, Mueller C (2023)
EMBO reports 24 (4)DOI: 10.15252/embr.202255971
Tackling the outer membrane: facilitating compound entry into Gram-negative bacterial pathogens
Saxena D, Maitra R, Bormon R, Czekanska M, Meiers J, Titz A, Verma S, Chopra S (2023)
npj Antimicrob Resist 1 (1)DOI: 10.1038/s44259-023-00016-1
Glycomimetics for the inhibition and modulation of lectins
Leusmann S, Ménová P, Shanin E, Titz A, Rademacher C (2023)
Chem. Soc. Rev. 52 (11): 3663-3740DOI: 10.1039/d2cs00954d
Neutralizing the Impact of the Virulence Factor LecA from Pseudomonas aeruginosa on Human Cells with New Glycomimetic Inhibitors
Zahorska E, Rosato F, Stober K, Kuhaudomlarp S, Meiers J, Hauck D, Reith D, Gillon E, Rox K, Imberty A, Römer W, Titz A (2023)
Angewandte Chemie (International ed. in English) 62 (7)DOI: 10.1002/anie.202215535
2022
Targeting undruggable carbohydrate recognition sites through focused fragment library design
Shanina E, Kuhaudomlarp S, Siebs E, Fuchsberger F, Denis M, da Silva Figueiredo Celestino Gomes P, Clausen M, Seeberger P, Rognan D, Titz A, Imberty A, Rademacher C (2022)
Commun Chem 5 (1): 1-11DOI: 10.1038/s42004-022-00679-3
NamZ1 and NamZ2 from the Oral Pathogen Tannerella forsythia Are Peptidoglycan Processing Exo-β-N-Acetylmuramidases with Distinct Substrate Specificities
Borisova M, Balbuchta K, Lovering A, Titz A, Mayer C (2022)
J. Bacteriol. 204 (3)DOI: 10.1128/jb.00597-21
Targeting the Central Pocket of the Pseudomonas aeruginosa Lectin LecA
Siebs E, Shanina E, Kuhaudomlarp S, da Silva Figueiredo Celestino Gomes P, Fortin C, Seeberger P, Rognan D, Rademacher C, Imberty A, Titz A (2022)
Chembiochem : a European journal of chemical biology 23 (3)DOI: 10.1002/cbic.202100563
β-Boronic Acid-Substituted Bodipy Dyes for Fluorescence Anisotropy Analysis of Carbohydrate Binding
Hoffmann C, Jourdain M, Grandjean A, Titz A, Jung G (2022)
Analytical chemistry 94 (16): 6112-6119DOI: 10.1021/acs.analchem.1c04654
Pineapple Lectin AcmJRL binds SARS-CoV-2 Spike Protein in a carbohydrate-dependent fashion
Meiers J, Dastbaz J, Adam S, Rasheed S, Kirsch S, Meiser P, Gross P, Müller R, Titz A (2022)
Chembiochem : a European journal of chemical biologyDOI: 10.1002/cbic.202200463
The Glycan-Specificity of the Pineapple Lectin AcmJRL and its Carbohydrate-Dependent Binding of the SARS-CoV-2 Spike Protein
Meiers J, Dastbaz J, Adam S, Rasheed S, Kirsch S, Meiser P, Gross P, Müller R, Titz A (2022)
BookDOI: 10.1101/2022.05.27.493400
Lectin-Targeted Prodrugs Activated by Pseudomonas aeruginosa for Self-Destructive Antibiotic Release
Meiers J, Rox K, Titz A (2022)
Journal of medicinal chemistry 65 (20): 13988-14014DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01214
Discovery of N-β-l-Fucosyl Amides as High-Affinity Ligands for the Pseudomonas aeruginosa Lectin LecB
Mala P, Siebs E, Meiers J, Rox K, Varrot A, Imberty A, Titz A (2022)
Journal of medicinal chemistry 65 (20): 14180-14200DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01373
Targeting extracellular lectins of Pseudomonas aeruginosa with glycomimetic liposomes
Metelkina O, Huck B, O'Connor J, Koch M, Manz A, Lehr C, Titz A (2022)
Journal of Materials Chemistry B 10 (4): 537-548DOI: 10.1039/d1tb02086b
Nano-in-Microparticles for Aerosol Delivery of Antibiotic-Loaded, Fucose-Derivatized, and Macrophage-Targeted Liposomes to Combat Mycobacterial Infections: In Vitro Deposition, Pulmonary Barrier Interactions, and Targeted Delivery
Huck B, Thiyagarajan D, Bali A, Boese A, Besecke K, Hozsa C, Gieseler R, Furch M, Carvalho-Wodarz C, Waldow F, …, Loretz B, Lehr C (2022)
Advanced healthcare materials 11 (11)DOI: 10.1002/adhm.202102117
2021
Short Peptides and Their Mimetics as Potent Antibacterial Agents and Antibiotic Adjuvants
Panjla A, Kaul G, Chopra S, Titz A, Verma S (2021)
ACS chemical biology 16 (12): 2731-2745DOI: 10.1021/acschembio.1c00626
A Remote Secondary Binding Pocket Promotes Heteromultivalent Targeting of DC-SIGN
Wawrzinek R, Wamhoff E, Lefebre J, Rentzsch M, Bachem G, Domeniconi G, Schulze J, Fuchsberger F, Zhang H, Modenutti C, …, Ernst B, Rademacher C (2021)
J. Am. Chem. Soc. 143 (45): 18977-18988DOI: 10.1021/jacs.1c07235
Towards the sustainable discovery and development of new antibiotics
Miethke M, Pieroni M, Weber T, Brönstrup M, Hammann P, Halby L, Arimondo P, Glaser P, Aigle B, Bode H, …, Moser H, Müller R (2021)
Nature reviews. Chemistry 5 (10): 726-749DOI: 10.1038/s41570-021-00313-1
Non-Carbohydrate Glycomimetics as Inhibitors of Calcium(II)-Binding Lectins
Kuhaudomlarp S, Siebs E, Shanina E, Topin J, Joachim I, da Silva Figueiredo Celestino Gomes P, Varrot A, Rognan D, Rademacher C, Imberty A, Titz A (2021)
Angew. Chem. Int. Ed. 60 (15): 8104-8114DOI: 10.1002/anie.202013217
The exo-β-N-acetylmuramidase NamZ from Bacillus subtilis is the founding member of a family of exo-lytic peptidoglycan hexosaminidases
Müller M, Calvert M, Hottmann I, Kluj R, Teufel T, Balbuchta K, Engelbrecht A, Selim K, Xu Q, Borisova M, Titz A, Mayer C (2021)
The Journal of biological chemistry 296DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100519
2020
Protein-observed 19F NMR of LecA from Pseudomonas aeruginosa
Shanina E, Siebs E, Zhang H, Silva D, Joachim I, Titz A, Rademacher C (2020)
GlycobiologyDOI: 10.1093/glycob/cwaa057
Directing Drugs to Bugs: Antibiotic-Carbohydrate Conjugates Targeting Biofilm-Associated Lectins of Pseudomonas aeruginosa
Meiers J, Zahorska E, Röhrig T, Hauck D, Wagner S, Titz A (2020)
Journal of medicinal chemistry 63 (20): 11707-11724DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00856
A rapid synthesis of low-nanomolar divalent LecA inhibitors in four linear steps from d -galactose pentaacetate
Zahorska E, Kuhaudomlarp S, Minervini S, Yousaf S, Lepsik M, Kinsinger T, Hirsch A, Imberty A, Titz A (2020)
Chem. Commun. 56 (62): 8822-8825DOI: 10.1039/d0cc03490h
Expression, Purification, and Functional Characterization of Tectonin 2 from Laccaria bicolor: A Six-Bladed Beta-Propeller Lectin Specific for O-Methylated Glycans
Wohlschlager T, Titz A, Künzler M, Varrot A (2020)
Methods Mol Biol 2132: 669-682DOI: 10.1007/978-1-0716-0430-4_58
2019
Lectin antagonists in infection, immunity, and inflammation
Meiers J, Siebs E, Zahorska E, Titz A (2019)
Current opinion in chemical biology 53: 51-67DOI: 10.1016/j.cbpa.2019.07.005
Anti-biofilm Agents against Pseudomonas aeruginosa: A Structure-Activity Relationship Study of C-Glycosidic LecB Inhibitors
Sommer R, Rox K, Wagner S, Hauck D, Henrikus S, Newsad S, Arnold T, Ryckmans T, Brönstrup M, Imberty A, …, Hartmann R, Titz A (2019)
Journal of medicinal chemistry 62 (20): 9201-9216DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01120
Chemical synthesis of tripeptide thioesters for the biotechnological incorporation into the myxobacterial secondary metabolite argyrin via mutasynthesis
Siebert D, Sommer R, Pogorevc D, Hoffmann M, Wenzel S, Müller R, Titz A (2019)
Beilstein journal of organic chemistry 15: 2922-2929DOI: 10.3762/bjoc.15.286
Induction of rare conformation of oligosaccharide by binding to calcium-dependent bacterial lectin: X-ray crystallography and modelling study
Lepsik M, Sommer R, Kuhaudomlarp S, Lelimousin M, Paci E, Varrot A, Titz A, Imberty A (2019)
European journal of medicinal chemistry 177: 212-220DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.05.049
2018
Bivalent LecA inhibitors targeting Pseudomonas aeruginosa LecA
Zahorska E, Minervini S, Kuhaudomlarp S, Imberty A, Titz A (2018)
Patent (EP19306432.6)
N-Acetylmuramic Acid (MurNAc) Auxotrophy of the Oral Pathogen Tannerella forsythia: Characterization of a MurNAc Kinase and Analysis of Its Role in Cell Wall Metabolism
Hottmann I, Mayer V, Tomek M, Friedrich V, Calvert M, Titz A, Schäffer C, Mayer C (2018)
Frontiers in microbiology 9DOI: 10.3389/fmicb.2018.00019
Crystal Structures of Fungal Tectonin in Complex with O-Methylated Glycans Suggest Key Role in Innate Immune Defense
Sommer R, Makshakova O, Wohlschlager T, Hutin S, Marsh M, Titz A, Künzler M, Varrot A (2018)
Structure (London, England : 1993) 26 (3): 391-402DOI: 10.1016/j.str.2018.01.003
Glycomimetic, Orally Bioavailable LecB Inhibitors Block Biofilm Formation of Pseudomonas aeruginosa
Sommer R, Wagner S, Rox K, Varrot A, Hauck D, Wamhoff E, Schreiber J, Ryckmans T, Brunner T, Rademacher C, …, Imberty A, Titz A (2018)
Journal of the American Chemical Society 140 (7): 2537-2545DOI: 10.1021/jacs.7b11133
Virtual Screening Against Carbohydrate-Binding Proteins: Evaluation and Application to Bacterial Burkholderia ambifaria Lectin
Dingjan T, Gillon É, Imberty A, Pérez S, Titz A, Ramsland P, Yuriev E (2018)
Journal of chemical information and modeling 58 (9): 1976-1989DOI: 10.1021/acs.jcim.8b00185
Pathoblockers or antivirulence drugs as a new option for the treatment of bacterial infections
Calvert M, Jumde V, Titz A (2018)
Beilstein journal of organic chemistry 14: 2607-2617DOI: 10.3762/bjoc.14.239
2017
An efficient synthesis of 1,6-anhydro-N-acetylmuramic acid from N-acetylglucosamine
Calvert M, Mayer C, Titz A (2017)
Beilstein journal of organic chemistry 13: 2631-2636DOI: 10.3762/bjoc.13.261
Covalent Lectin Inhibition and Application in Bacterial Biofilm Imaging
Wagner S, Hauck D, Hoffmann M, Sommer R, Joachim I, Müller R, Imberty A, Varrot A, Titz A (2017)
Angewandte Chemie (International ed. in English) 56 (52): 16559-16564DOI: 10.1002/anie.201709368
Photorhabdus luminescens lectin A (PllA): A new probe for detecting α-galactoside-terminating glycoconjugates
Beshr G, Sikandar A, Jemiller E, Klymiuk N, Hauck D, Wagner S, Wolf E, Koehnke J, Titz A (2017)
J Biol Chem 292 (48): 19935-19951DOI: 10.1074/jbc.M117.812792
Ciprofloxacin-loaded lipid-core nanocapsules as mucus penetrating drug delivery system intended for the treatment of bacterial infections in cystic fibrosis
Torge A, Wagner S, Chaves P, Oliveira E, Guterres S, Pohlmann A, Titz A, Schneider M, Beck R (2017)
Int J Pharm 527 (1-2): 92-102DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.05.013
Efficient Two Step β-Glycoside Synthesis from N-Acetyl d-Glucosamine: Scope and Limitations of Copper(II) Triflate-Catalyzed Glycosylation
Sommer R, Hauck D, Titz A (2017)
ChemistrySelect 2 (15)DOI: 10.1002/slct.201700161
Photoswitchable Janus glycodendrimer micelles as multivalent inhibitors of LecA and LecB from Pseudomonas aeruginosa
Hu Y, Beshr G, Garvey C, Tabor R, Titz A, Wilkinson B (2017)
Colloids and surfaces. B, Biointerfaces 159: 605-612DOI: 10.1016/j.colsurfb.2017.08.016
2016
Novel Strategies for the Treatment of Pseudomonas aeruginosa Infections
Wagner S, Sommer R, Hinsberger S, Lu C, Hartmann R, Empting M, Titz A (2016)
Journal of medicinal chemistry 59 (13): 5929-69DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01698
Inhibitors of Pseudomonas aeruginosa LecB
Sommer R, Titz A (2016)
Patent (WO2016/151066 A1)
The virulence factor LecB varies in clinical isolates: consequences for ligand binding and drug discovery
Sommer R, Wagner S, Varrot A, Nycholat C, Khaledi A, Häussler S, Paulson J, Imberty A, Titz A (2016)
Chem Sci 7 (8): 4990-5001DOI: 10.1039/c6sc00696e
O-Alkylated heavy atom carbohydrate probes for protein X-ray crystallography: Studies towards the synthesis of methyl 2-O-methyl-L-selenofucopyranoside
Sommer R, Hauck D, Varrot A, Imberty A, Künzler M, Titz A (2016)
Beilstein journal of organic chemistry 12: 2828-2833DOI: 10.3762/bjoc.12.282
Development of a competitive binding assay for the Burkholderia cenocepacia lectin BC2L-A and structure activity relationship of natural and synthetic inhibitors
Beshr G, Sommer R, Hauck D, Siebert D, Hofmann A, Imberty A, Titz A (2016)
Med Chem Commun 7 (3): 519-530DOI: 10.1039/C5MD00557D
Development and optimization of a competitive binding assay for the galactophilic low affinity lectin LecA from Pseudomonas aeruginosa
Joachim I, Rikker S, Hauck D, Ponader D, Boden S, Sommer R, Hartmann L, Titz A (2016)
Org. Biomol. Chem. 14 (33): 7933-48DOI: 10.1039/c6ob01313a
2015
Bisecting Galactose as a Feature of N-Glycans of Wild-type and Mutant Caenorhabditis elegans
Yan S, Brecker L, Jin C, Titz A, Dragosits M, Karlsson N, Jantsch V, Wilson I, Paschinger K (2015)
Mol Cell Proteomics 14 (8): 2111-25DOI: 10.1074/mcp.M115.049817
Cinnamide Derivatives of d-Mannose as Inhibitors of the Bacterial Virulence Factor LecB from Pseudomonas aeruginosa
Sommer R, Hauck D, Varrot A, Wagner S, Audfray A, Prestel A, Möller H, Imberty A, Titz A (2015)
ChemistryOpen 4 (6): 756-67DOI: 10.1002/open.201500162
Parasite Glycobiology: A Bittersweet Symphony
Rodrigues J, Acosta-Serrano A, Aebi M, Ferguson M, Routier F, Schiller I, Soares S, Spencer D, Titz A, Wilson I, Izquierdo L (2015)
PLoS Pathog. 11 (11)DOI: 10.1371/journal.ppat.1005169
Synthesis of mannoheptose derivatives and their evaluation as inhibitors of the lectin LecB from the opportunistic pathogen Pseudomonas aeruginosa
Hofmann A, Sommer R, Hauck D, Stifel J, Göttker-Schnetmann I, Titz A (2015)
Carbohydrate research 412: 34-42DOI: 10.1016/j.carres.2015.04.010
2014
Amphiphilic cationic β(3R3)-peptides: membrane active peptidomimetics and their potential as antimicrobial agents
Mosca S, Keller J, Azzouz N, Wagner S, Titz A, Seeberger P, Brezesinski G, Hartmann L (2014)
Biomacromolecules 15 (5): 1687-95DOI: 10.1021/bm500101w
Methylated glycans as conserved targets of animal and fungal innate defense
Wohlschlager T, Butschi A, Grassi P, Sutov G, Gauss R, Hauck D, Schmieder S, Knobel M, Titz A, Dell A, …, Aebi M, Künzler M (2014)
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 111 (27): 2787-96DOI: 10.1073/pnas.1401176111
A biophysical study with carbohydrate derivatives explains the molecular basis of monosaccharide selectivity of the Pseudomonas aeruginosa lectin LecB
Sommer R, Exner T, Titz A (2014)
PLoS ONE 9 (11)DOI: 10.1371/journal.pone.0112822
2013
Glycomimetics as Pseudomonas aeruginosa lectin inhibitors
Titz A (2013)
Patent (WO2013152848A1)
Biofilme Neue Forschungsansätze zur Therapie bakterieller Infektionskrankheiten
Titz A (2013)
GIT Labor-Fachzeitschrift (2): 120-121
Discovery of two classes of potent glycomimetic inhibitors of Pseudomonas aeruginosa LecB with distinct binding modes
Hauck D, Joachim I, Frommeyer B, Varrot A, Philipp B, Möller H, Imberty A, Exner T, Titz A (2013)
ACS chemical biology 8 (8): 1775-84DOI: 10.1021/cb400371r
New approaches to control infections: anti-biofilm strategies against gram-negative bacteria
Sommer R, Joachim I, Wagner S, Titz A (2013)
Chimia (Aarau) 67 (4): 286-90DOI: 10.2533/chimia.2013.286
2012
Conformational Constraints: Nature Does It Best with Sialyl Lewis x
Titz A, Marra A, Cutting B, Smieško M, Papandreou G, Dondoni A, Ernst B (2012)
Eur. J. Org. Chem. 2012 (28)DOI: 10.1002/ejoc.201200744
2010
Core beta-galactosyltransferase and uses thereof
Titz A, Butschi A, Aebi M, Wilson I, Hengartner M, Künzler M (2010)
Patent (WO2010/136209A1)
Caenorhabditis elegans N-glycan core beta-galactoside confers sensitivity towards nematotoxic fungal galectin CGL2
Butschi A, Titz A, Wälti M, Olieric V, Paschinger K, Nöbauer K, Guo X, Seeberger P, Wilson I, Aebi M, Hengartner M, Künzler M (2010)
PLoS Pathog. 6 (1)DOI: 10.1371/journal.ppat.1000717
Probing the carbohydrate recognition domain of E-selectin: the importance of the acid orientation in sLex mimetics
Titz A, Patton J, Smiesko M, Radic Z, Schwardt O, Magnani J, Ernst B (2010)
Bioorg Med Chem 18 (1): 19-27DOI: 10.1016/j.bmc.2009.11.024
2009
Molecular basis for galactosylation of core fucose residues in invertebrates: identification of caenorhabditis elegans N-glycan core alpha1,6-fucoside beta1,4-galactosyltransferase GALT-1 as a member of a novel glycosyltransferase family
Titz A, Butschi A, Henrissat B, Fan Y, Hennet T, Razzazi-Fazeli E, Hengartner M, Wilson I, Künzler M, Aebi M (2009)
J Biol Chem 284 (52): 36223-33DOI: 10.1074/jbc.M109.058354
2008
Is adamantane a suitable substituent to pre-organize the acid orientation in E-selectin antagonists?
Titz A, Patton J, Alker A, Porro M, Schwardt O, Hennig M, Francotte E, Magnani J, Ernst B (2008)
Bioorg Med Chem 16 (2): 1046-56DOI: 10.1016/j.bmc.2007.07.025
2007
Mimetics of Sialyl Lewis<sup>x</sup>: The Pre-Organization of the Carboxylic Acid is Essential for Binding to Selectins
Titz A, Ernst B (2007)
CHIMIA 61 (4): 194-197DOI: 10.2533/chimia.2007.194
2006
A safe and convenient method for the preparation of triflyl azide, and its use in diazo transfer reactions to primary amines
Titz A, Radic Z, Schwardt O, Ernst B (2006)
Tetrahedron Lett. 47 (14)DOI: 10.1016/j.tetlet.2006.01.157
Complexation of copper(II)-Chelidamate: A multifrequency-pulsed electron paramagnetic resonance and electron nuclear double resonance analysis
Ramic E, Eichel R, Dinse K, Titz A, Schmidt B (2006)
J. Phys. Chem. B 110 (41): 20655-63DOI: 10.1021/jp061940u
2004
Electrochemical synthesis of dimerizing and nondimerizing orthoquinone monoketals
Deffieux D, Fabre I, Titz A, Léger J, Quideau S (2004)
The Journal of organic chemistry 69 (25): 8731-8DOI: 10.1021/jo048677i
Copper dipicolinates as peptidomimetic ligands for the Src SH2 domain
Schmidt B, Jiricek J, Titz A, Ye G, Parang K (2004)
Bioorg Med Chem Lett 14 (16): 4203-6DOI: 10.1016/j.bmcl.2004.06.018